Positives CHMP-Votum für Rivaroxaban zur Behandlung von Kindern mit venösen Thromboembolien (VTE)

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) der europäischen Arzneimittelbehörde EMA (European Medicines Agency) hat eine positive Empfehlung für eine Erweiterung der bestehenden Zulassung für Rivaroxaban abgegeben. Nach erfolgter Zulassung kann Rivaroxaban eingesetzt werden bei Kindern und Jugendlichen von Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren zur Behandlung venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich Katheter-bedingter Thrombosen, Hirnvenen- und Sinusthrombosen, sowie für die Prophylaxe erneut auftretender VTE.

Derzeit gibt es keine zugelassene orale Behandlungsoption für Kinder mit VTE. Rivaroxaban, das bereits routinemäßig für erwachsene Patienten mit VTE eingesetzt wird, wäre der erste zugelassene orale Faktor Xa-Inhibitor zur Behandlung und Rezidivprophylaxe von VTE bei Kindern.

„Der medizinische Fortschritt ermöglicht, dass Kinder mit lebensbedrohlichen Krankheiten heute besser behandelt werden können als früher. Dennoch sind die Behandlungsoptionen für Kinder mit venöser Thromboembolie immer noch limitiert“, sagte Dr. Jörg Möller, Mitglied des Executive Committee der Division Pharmaceuticals der Bayer AG und Leiter Forschung und Entwicklung. „Eine VTE ist – unabhängig vom Alter – eine sehr schwerwiegende Komplikation und eine angemessene Behandlung sollte für Patienten jeden Alters verfügbar sein. Mit den Ergebnissen der Phase-III-Studie EINSTEIN-Jr. wird das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Rivaroxaban in dem bisher umfassendsten abgeschlossenen klinischen Studienprogramm bei Kindern mit Thrombosen bestätigt.“

„Durch die Suspension zur oralen Anwendung von Rivaroxaban wurde eine kindgerechte Darreichungsform entwickelt“, sagte Professor Christoph Male von der Abteilung für Kinderheilkunde der Medizinischen Universität Wien in Österreich. „Die Zahl der nötigen Injektionen und Blutproben wird erheblich reduziert. Nach der Zulassung steht in Zukunft mit Rivaroxaban eine alternative Behandlung für Kinder mit VTE zur Verfügung, die verschiedene Vorteile bietet.“

Die Empfehlung des CHMP stützt sich auf die Ergebnisse eines umfangreichen Studienprogramms, inklusive der klinischen Phase-III-Studie EINSTEIN-Jr. – der bisher größten abgeschlossenen Studie zur Behandlung von VTE bei Kindern.(1) Pädiatrische VTE treten typischerweise bei Kindern auf, die eine schwerwiegende Grunderkrankung haben. Häufige Krankenhausaufenthalte über lange Zeit und die damit einhergehenden Behandlungen (wie zum Beispiel Katheter) erhöhen das Risiko für venöse Thromboembolien. Derzeit bewegen sich Mediziner bei der Behandlung von kindlichen VTE auf unsicherem Grund, denn die Therapie basiert hauptsächlich auf Ergebnissen aus Beobachtungsstudien und Extrapolationen aus Studien zu VTE bei Erwachsenen, bei denen Heparin-Injektionen oder/und Vitamin-K-Antagonisten genutzt wurden.

In der randomisierten Phase-III-Studie EINSTEIN-Jr. erhielten Kinder, die über mindestens 5 Tage parenteral mit Heparin oder Fondaparinux antikoaguliert worden waren, entweder Rivaroxaban in einer körpergewichts-adaptierten Dosis, die äquivalent war zu der 20 mg Dosierung von Erwachsenen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, oder sie erhielten weiterhin Heparin, gegebenenfalls gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten. Rivaroxaban wurde als neu entwickelte Suspension zur oralen Einnahme oder als Tablette verabreicht. Die Studie zeigte unter Rivaroxaban eine numerisch geringere Häufigkeit von VTE bei Kindern, verglichen mit dem Therapiestandard (Heparin-Injektionen oder ein Vitamin-K-Antagonist wie Warfarin). Bei 4 von 335 Kindern in der Rivaroxaban-Gruppe (1,2%) sowie bei 5 von 165 Kindern in der Gruppe mit Standardbehandlung (3,0%) trat erneut eine VTE auf (Hazard Ratio 0,40; 95 %-Konfidenzintervall, 0,11 bis 1,41). Da es beim primären Sicherheitsendpunkt schwerer oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen keinen Unterschied gab (Hazard Ratio 1,58; 95 %-Konfidenzintervall, 0,51 bis 6,27), sind die absoluten und relativen Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse in der EINSTEIN-Jr.-Studie konsistent mit denen früherer Rivaroxaban-Studien bei Erwachsenen.

Sobald die Europäische Kommission die entsprechende Änderung der Produktinformation genehmigt hat, wird Bayer eine Verlängerung des Patents um sechs Monate beantragen. Dadurch würde der Patentschutz für Xarelto in Europa bis April 2024 verlängert.

Über pädiatrische venöse Thromboembolien (VTE)
Zu den venösen Thromboembolien zählen Thrombosen in Gehirnvenen und Sinusthrombosen, die Lungenembolie (ein Blutgerinnsel, das ein Lungengefäß blockiert) und die tiefe Venenthrombose (ein Blutgerinnsel in einer tiefen Vene, oft im Bein).

Diese Thromboembolien werden immer häufiger bei hospitalisierten Kindern diagnostiziert. Der Grund sind die gestiegenen Überlebenschancen von Kindern mit lebensbedrohlichen oder chronischen Erkrankungen und das gewachsene Bewusstsein der Pädiater für diese Komplikation. Der häufigste Risikofaktor ist ein Venenverweilkatheter(1).

Zu den derzeit gängigen Behandlungsoptionen für eine VTE bei Kindern gehören unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin, Fondaparinux und Vitamin-K-Antagonisten. Derzeit ist keiner der Nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Gerinnungshemmer zur Anwendung in dieser Indikation bei Kindern zugelassen.

Im Moment gibt es also keine Behandlungsoption für Kinder mit VTE, die nicht mit subkutanen oder intravenösen Injektionen über längere Zeiträume bzw. mit einem Monitoring verbunden ist. Dies bedeutet für kleinere Kinder und insbesondere für Babys und auch für ihre Eltern und Betreuer eine erhebliche Belastung. Bayer hat daher mit der oralen Suspension eine spezielle Applikationsform für Rivaroxaban entwickelt. Diese erspart den kleinen Patienten langfristige Injektionen und regelmäßiges Monitoring. Das Medikament lässt sich so zudem präzise dosieren und erleichtert die Behandlung von Kindern mit VTE.(1)

Die Dosis der oralen Suspension und der Tabletten richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes. Diese gewichtsbezogene Dosis wurde entsprechend der Standarddosis für Erwachsene von 20 mg einmal täglich entwickelt. Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg können entweder mit der oralen Suspension behandelt werden oder mit Rivaroxaban-Tabletten, deren Stärke sich nach dem Körpergewicht des Kindes richtet (15 mg oder 20 mg).

Über die EINSTEIN-Jr.-Studie
In der randomisierten, offen durchgeführten Phase-III-Studie EINSTEIN-Jr. (1) wurden 500 Kinder von der Geburt bis unter 18 Jahren mit nachgewiesener akuter VTE untersucht, die bereits mindestens 5 Tage eine initiale Antikoagulation mit Heparinen oder Fondaparinux erhalten hatten. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert. Die Studiengruppe erhielt Rivaroxaban (als Tablette oder orale Suspension) in einer dem Körpergewicht angepassten Dosis, die einer Dosierung von 20 mg bei Erwachsenen entsprach. Die Vergleichsgruppe erhielt den Therapiestandard (fortgeführtes unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin oder Fondaparinux oder Wechsel auf einen Vitamin-K-Antagonisten, jeweils in therapeutischer Dosierung). Die Behandlungsdauer betrug standardmäßig 3 Monate, lediglich Kinder unter 2 Jahren mit Katheter-assoziierter VTE wurden nur 1 Monat lang behandelt. Am Ende der Behandlungsphase wurde der Befund erneut mit bildgebenden Verfahren überprüft und die Behandlung gegebenenfalls verlängert. Alle Ergebnisse wurden zudem im Kontext zu den bekannten Studien mit Rivaroxaban bei Erwachsenen mit VTE beurteilt.

Die Ergebnisse zeigten: Bei 4 von 335 Kindern in der Rivaroxaban-Gruppe (1,2%) sowie bei 5 von 165 Kindern in der Gruppe mit Standardbehandlung (3,0%) trat erneut eine VTE auf (Hazard Ratio 0,40; 95 %-Konfidenzintervall, 0,11 bis 1,41). Die Bildgebung zeigte in der Rivaroxaban-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit Standardbehandlung einen besseren Effekt auf die thrombotische Last (p = 0,012). Klinisch relevante Blutungen traten bei 10 Kindern in der Rivaroxaban-Gruppe auf (3,0%, keine schweren Blutungen), und bei 3 Kindern in der Gruppe mit Standardbehandlung (1,9%, zwei schwere Blutungen, eine nicht schwere Blutung. Hazard Ratio 1,58; 95 %-Konfidenzintervall, 0,51 bis 6,27).

Über Rivaroxaban (Xarelto^®)
Rivaroxaban ist unter den nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulantien (NOAK) der Wirkstoff mit den meisten zugelassenen Indikationen. Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto^® vermarktet:

• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nvVHF und einem oder mehreren Risikofaktoren
• Zur Behandlung von Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen
• Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe wiederkehrender LE und TVT bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüftgelenksersatzoperation
• Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiver Kniegelenksersatzoperation
• Zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern ohne vorherigen Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke in Kombination entweder mit ASS oder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin
• Zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse in Kombination mit ASS

Über alle Indikationen hinweg ist Xarelto^® in mehr als 130 Ländern zugelassen, wobei der Zulassungsstatus von Land zu Land variieren kann. Seit der Einführung im Jahr 2010 wurden mehr als 74 Millionen Patienten behandelt.

Rivaroxaban wurde von Bayer synthetisiert und wird gemeinsam mit Janssen Research & Development, LLC entwickelt. Xarelto^® wird außerhalb der USA von Bayer und innerhalb der USA von Janssen Pharmaceuticals, Inc. (einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson) vermarktet.

Gerinnungshemmende Arzneimittel sind hoch wirksame Medikamente, die zur Prophylaxe oder Behandlung schwerer Erkrankungen und möglicherweise lebensbedrohlicher Krankheiten eingesetzt werden. Vor der Verschreibung eines Gerinnungshemmers sowie während der Fortführung der Therapie sollte der Arzt sorgfältig Nutzen und Risiko für den jeweiligen Patienten abwägen.

Die verantwortungsvolle Anwendung von Xarelto^® hat eine hohe Priorität für Bayer, so dass das Unternehmen einen Leitfaden für Ärzte sowie einen Patientenratgeber zur Unterstützung der empfohlenen Praxis entwickelt hat.

Weitere Informationen zu Thrombosen erhalten Sie unter www.thrombosisadviser.com
Weitere Informationen zu Xarelto erhalten Sie unter www.xarelto.com

(1) Male C et al. Lancet Haematol. 2019 Nov 4. pii: S2352-3026(19)30219-4

Zukunftsgerichtete Aussagen
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